吉利德放弃CD47单抗，明星靶点至今无人成功
界面新闻记者 | 陈杨界面新闻编辑 | 谢欣经历了约两年的低迷，曾经红极一时的创新药靶点CD47又迎来坏消息。2月7日，跨国药企（MNC）吉利德（Gilead）宣布已经停止magrolimab治疗急性髓系白血病（AML）的3期ENHANCE-3研究。另外，美国食药监局（FDA）已将所有magrolimab治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和AML的研究（包括相关扩展准入项目）置于全面临床搁置状态。吉利德称，这些决定遵循了独立数据监测委员会的建议。后者在中期分析中审查了ENHANCE-3的OS（总生存期）顶线数据，发现magrolimab+阿扎胞苷+维奈克拉的治疗无益（futility）且增加了死亡风险，其主要由感染和呼吸衰竭引起。而此前，吉利德已经终止了magrolimab针对高危MDS的ENHANCE研究、针对TP53突变AML的ENHANCE-2研究。其数据也表明，magrolimab治疗组无益且增加了死亡风险。由此，吉利德也在本次新闻稿中披露，决定不再进一步开发magrolimab治疗血液瘤。此外，公司正在审查magrolimab在所有正在进行的实体瘤试验中的安全性，并表示将尽快提供该评估的最新信息。实际上，吉利德是当下在CD47靶点上的先行者。从magrolimab的管线布局和进度上也可见吉利德对该药的期待和面临的困境。 图源：丁香园insight数据库Magrolimab靶向的CD47不算是一个新兴靶点，但至今尚未有药物研发成功、获批上市，换而言之其First in class（同类最先）位置空悬。2009年，斯坦福大学医学院癌症干细胞领域的Irving L. Weissman教授团队揭示了细胞表面CD47的作用。简单理解，CD47可以和巨噬细胞表面的SIRPα结合，释放一种“别吃我”信号，从而保护健康细胞不被巨噬细胞“吃掉”。同时，CD47蛋白也在肿瘤细胞表面过度表达，让巨噬细胞误以为前者也是健康细胞。由此即形成了针对CD47开发抗肿瘤药物的思路，即阻断CD47-SIRPα信号通路，促进适应性免疫反应，增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。而且，CD47在不同肿瘤上广泛表达，因此有成为广谱抗癌药的可能，也被认为是“下一个PD-1”。丁香园insight数据库显示，magrolimab进入临床阶段的管线就多达18条，除了前述血液瘤，还包括结直肠癌、三阴乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌、胰腺癌等实体瘤。但该靶点上的一大问题在于安全性。原因在于，CD47在正常细胞尤其是红细胞表面也表达，这一机制的功能本身也是维持体内红细胞平衡。因而CD47药物往往会“误伤”红细胞，造成血液不良反应。早期，Arch Oncology、新基、Surface Oncology等公司的产品都折戟于此。因此，CD47药物开发往往要在安全性和其本身的疗效上做平衡，例如牺牲一些药物引起的对肿瘤细胞的杀伤能力，以减小对红细胞、血小板的影响，其开发也会采用联合疗法。转机同样出现在Weissman教授身上。其于2015年创立公司开发CD47抗癌药，公司名就叫Forty Seven，核心产品便是magrolimab。2019年，Forty Seven公布的1b期试验数据显示，62名患者中，magrolimab联合阿扎胞苷一线治疗MDS、AML的ORR（客观缓解率）分别为92%、64%。因治疗相关不良事件停止治疗的比例仅为1.6%。后一年，吉利德即以49亿美元的价格收购了Forty Seven，进一步开发magrolimab。这也引得一批MNC和biotech（生物科技公司）跟进。同在2020年，艾伯维和天境生物达成协议，以最高29亿美元的合作款获得CD47单抗来佐利单抗（lemzoparlimab）在大中华区以外的权益。这成为当时国内biotech公布的最大对外授权合作之一。2021年8月，辉瑞也以22.6亿美元收购了Trillium Therapeutics。Arch Oncology身后则有罗氏的支持。不过此后，这一领域就难见好消息了。首先踩下刹车的是艾伯维。其在2022年7月终止了一项lemzoparlimab用于治疗成人多发性骨髓瘤（MM）的临床试验，又在一个月后终止了该药治疗MDS/AML的1期研究。同月，再鼎医药也取消了其CD47单抗ZL-1201的2期试验。到了2023年，更多坏消息接踵而至。1月，Arch Oncology宣布终止研发CD47，公司大部分员工离职。7月和9月，吉利德的前述ENHANCE研究、ENHANCE-2研究先后终止。8月，ALX Oncology也宣布终止核心管线CD47融合蛋白Evorpacept治疗MDS、AML的临床研究。不过ALX Oncology也带来了唯一的好消息。2023年10月，Evorpacept在治疗HER2阳性胃癌的ASPEN-06试验2期部分中期分析中获得积极结果。公司称将在2024年下半年进入3期试验。这期间，国内biotech在CD47靶点上也有所探索，其中不少采用了双抗的开发策略。丁香园insight数据库显示，迈威生物的6MW3211（CD47×PD-L1）、翰思生物的HX-009（PD-1×CD47）均处于临床2期阶段。另外，康方生物的莱法利单抗（ligufalimab）、宜明昂科的替达派西普（timdarpacept）同样处于2期。其中，2023年9月在港交所上市的宜明昂科可以说是一家由CD47撑起的biotech，其核心产品替达派西普（IMM-01，CD47融合蛋白）、主要产品双抗IMM0306（CD47×CD20）、IMM2902（CD47×HER2）、IMM2520（CD47×PD-L1）均围绕CD47靶点。
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